Опухоли тучных клеток

Опухоли тучных клеток (ТЦТ) являются наиболее распространенной формой злокачественного рака кожи, встречающейся у собак, и составляют от 14 до 21 процента всех опухолей кожи. Существует значительная вариабельность в представлении MCT от собаки к собаке и даже от опухоли к опухоли, что объясняет, почему эту форму неоплазии собак часто называют сложной и сложной. Но факт остается фактом:МСТ являются поддаются лечению, и многие собаки считаются вылеченными после лечения и продолжают счастливую, здоровую жизнь.

Как развиваются MCT

Тучные клетки представляют собой подтип лейкоцитов, которые происходят из костного мозга и затем становятся резидентами определенных тканей, особенно тех, которые находятся ближе всего к внешним поверхностям тела, таких как ткани носа, рта, легких, кожи, и вокруг кровеносных сосудов. Их основные функции включают защиту от паразитарных инфекций, восстановление тканей и образование новых кровеносных сосудов; они также играют важную роль в системе аллергических реакций. Они могут быть активированы иммунной системой — процесс, называемый дегрануляцией — для высвобождения широкого спектра медиаторов воспаления, включая гистамин и гепарин, которые, в свою очередь, изменяют иммунные реакции и воспаление.

Когда тучные клетки реплицируются в большем количестве, чем обычно, может образоваться MCT (также известная как мастоцитома). Обычно их сначала замечают на коже или под ней, но они могут образоваться на любом участке тела. Наиболее часто встречается на туловище, затем на конечностях и между пальцами ног; их иногда можно найти на голове и шее. Масса кожи может выглядеть как приподнятая шишка, бугорок или рост; он может быть мягким или твердым; голые или покрытые волосами; она может быть красной, изъязвленной или опухшей, а может и не быть.

MCT также могут возникать внутри, развиваясь в селезенке, печени, кишечнике и костном мозге, а также в слюнных железах, носоглотке, гортани, полости рта, желудочно-кишечном тракте, мочеточниках и позвоночнике. Этот тип более агрессивен, и ему обычно предшествуют дермальные и подкожные опухоли.

MCT могут не только различаться по местоположению, внешнему виду, форме и размеру, но также иметь тенденцию проявлять различное клиническое поведение, которое, как предполагается, зависит от породы. МСТ могут даже изменяться в размерах (увеличиваясь и уменьшаясь изо дня в день!) из-за реакций, происходящих в массе. Это происходит из-за вторичного воспаления, вызванного высвобождением гистамина, которое затем приводит к прерывистому отеку.

Этот тип опухоли обычно возникает у собак среднего и старшего возраста, но может возникать у собак любого возраста. О гендерной предрасположенности не сообщалось. MCT обычно представлены в виде одиночной опухоли, но примерно у 11–22 % пациентов с более чем одной опухолью и у 10–20 % тех, у кого была MCT, в какой-то момент разовьется новая MCT в другом месте.

Причина?

Причина MCT неизвестна. Определенные породы собак предрасположены к ним, поэтому может быть некоторая генетическая составляющая. Генетическая мутация в рецепторе тирозинкиназы белка c-kit, называемая онкогеном c-kit, обнаруживается в 25–30 процентах опухолей. Хроническое воспаление также может предрасполагать к развитию заболевания у собак, например, у собак с аллергическими кожными заболеваниями в анамнезе. Не было обнаружено связи между воздействием солнца и MCT у собак.

Породная предрасположенность

MCT чрезмерно представлены у мопсов (с риском множественных, но низкодифференцированных опухолей), боксеров, лабрадоров-ретриверов (с повышенным риском более агрессивной формы), золотистых ретриверов, биглей и бостон-терьеров. Другие породы, показывающие повышенную вероятность развития болезни, включают шнауцеров, бульмастифов/бульдогов/бультерьеров, кокер-спаниелей, фокстерьеров, веймаранеров, родезийских риджбеков, шарпеев и такс.

Диагностика

Первоначальная оценка подозрения на МСТ начинается с тонкоигольной аспирации и цитологического исследования, на основании которых обычно ставится диагноз. На данном этапе нельзя провести оценку опухоли, поскольку из аспирата получают только клетки; визуальный осмотр в сочетании с цитологическим отчетом определит, является ли MCT кандидатом на хирургическое удаление.

Целесообразно стадировать (оценить, насколько далеко распространилось заболевание) опухоль до операции; в случаях рецидивирующей опухоли, множественных опухолей или признаков метастазирования считается необходимым предварительное стадирование.

При распространении MCT рак обычно перемещается в регионарные лимфатические узлы рядом с опухолью, затем в печень и селезенку; он также может распространиться на другие места в брюшной полости, а также на костный мозг. Как минимум, этапные тесты должны включать аспирацию лимфатических узлов вблизи опухоли и УЗИ брюшной полости.

Ультразвук может показать, есть ли какие-либо признаки метастазов или что-то подозрительное, что требует дальнейшего тестирования. Могут быть рекомендованы аспираты печени и селезенки, даже если все органы кажутся нормальными, поскольку они могут содержать раковые клетки.

Лечение

Предпочтительным лечением MCT является хирургическое удаление, и во многих случаях это единственное необходимое лечение. Перед операцией и для облегчения некоторых неприятных симптомов MCT собаке могут быть назначены антигистаминные и антацидные препараты, чтобы опосредовать эффекты гистамина, вырабатываемого тучными клетками. Поскольку МСТ склонны к прорастанию в окружающие ткани, видимая опухоль удаляется с добавлением широких хирургических краев — 2–3 сантиметра со всех сторон, а также слоя ткани под ним — в попытке удалить все раковые клетки; в результате хирургические участки могут быть довольно большими. Если имеется более одной опухоли, биопсия рекомендуется для каждой из них, поскольку отдельные опухоли могут быть разной степени тяжести и требовать разных курсов лечения.

Вырезанная(ые) опухоль(и) будет отправлена ​​в лабораторию на патологию; в полученном отчете о биопсии будет указана степень опухоли, подтверждено, была ли опухоль полностью удалена («чистая» или «грязные края»), и будет предоставлена ​​основа для прогноза. Если отчет о биопсии показывает, что обнаруживаемые раковые клетки остаются, опухоль может вырасти снова. В этих случаях может быть рекомендована повторная операция (если участок поддается лечению) или лучевая терапия. Опухоли из тучных клеток могут медленнее заживать после операции из-за мест швов, которые могут распасться.

Если расположение поражения делает его не подходящим для хирургического вмешательства, может быть проведена дальнейшая диагностика, чтобы определить стадию заболевания. Если опухоль считается слишком большой для удаления, может быть рекомендована химиотерапия и/или лучевая терапия в попытке уменьшить массу до операбельного размера. Неоперабельные опухоли следует оценивать с помощью инцизионной биопсии на гистологическую степень.

Решение о проведении дополнительного лечения должно учитывать степень рака, а также результаты других прогностических тестов. Послеоперационное облучение и химиотерапия оправданы в каждом конкретном случае. Наиболее важными факторами при определении того, нуждается ли пациент в дополнительном лечении после операции, являются степень опухоли, полнота иссечения опухоли и распространение MCT.

Оценка

Традиционно MCT классифицировали с использованием системы оценок Патнаика, которая присваивает каждой опухоли гистологическую степень I, II или III. Исследования показали, что степень, присваиваемая конкретной опухоли, может варьироваться, поскольку она основана на субъективном мнении патологоанатома; соответственно, иногда требуется повторная оценка биопсийной ткани.

• Уровень I. Примерно от 33 до 50 процентов MCT классифицируются как степень I; эти опухоли действуют доброкачественно и обычно считаются вылеченными при полном хирургическом иссечении и простом наблюдении в течение долгого времени. Они, как правило, локализованы и не склонны к метастазированию или рецидивированию. Единственным исключением являются низкодифференцированные опухоли на морде или губах собаки; они имеют высокую скорость распространения и требуют более агрессивного лечения, так как у 50–65% из них разовьются метастазы.
• Уровень II. От 25 до 45 процентов MCT классифицируются как степень II, и именно здесь решения об их лечении становятся действительно сложными. Некоторые опухоли степени II ведут себя так же, как опухоли степени I, но другие похожи на опухоли степени III и труднее поддаются лечению.

  В целом, опухоли степени II менее выражены, чем опухоли степени I, и около половины из них с большей вероятностью распространяются в окружающие ткани и другие части тела, причем около 25 процентов уже распространились на момент постановки диагноза. Опухоль II степени с митотическим индексом (подробнее об этом ниже) выше 5 следует рассматривать как опухоль III степени.

• Степень III. От 20 до 40 процентов MCT классифицируются как III степень. Эти очень агрессивные опухоли быстро проникают в глубокие слои тканей. Примерно от 50 до 90 процентов растут и метастазируют, причем в большинстве случаев к моменту постановки диагноза наблюдается распространение. При удалении вероятность рецидива составляет от 55 до 95 процентов. Обычно рекомендуется хирургическое вмешательство наряду с химиотерапией и/или облучением.

  Система Киупеля для оценки MCT является более новой и достигает большего консенсуса среди ветеринарных патологоанатомов. Этот более простой подход классифицирует опухоли как высокозлокачественные или низкозлокачественные; оценки, которые использует эта система, обеспечивают более точное предсказание поведения болезни и, следовательно, мы надеемся определить более значимый прогноз. Опухоли высокой степени злокачественности, как правило, связаны с повышенной вероятностью метастазирования и неблагоприятным прогнозом, при этом средняя продолжительность жизни составляет примерно четыре месяца. Медиана выживаемости опухолей низкой степени злокачественности составляет более двух лет.

Дополнительное тестирование

Поскольку не существует единого фактора или теста, который бы точно предсказывал поведение болезни, дополнительное тестирование может иметь неоценимое значение для разработки точной оценки и улучшения прогноза для больных собак.

• Митотический индекс. Этот тест измеряет скорость деления и популяции злокачественных тучных клеток во время биопсии (это один из тестов в системе оценки Kiupel) и в настоящее время обычно включается в отчеты о биопсии. Опухоль с митотическим индексом 5 или менее можно рассматривать как МСТ I степени с хорошим прогнозом и медианой продолжительности жизни более пяти лет (независимо от гистологической степени). MCT с митотическим индексом более 5 следует рассматривать как опухоли III степени. Среднее время выживания для лиц с более высоким митотическим индексом составляет от двух до четырех месяцев, опять же, независимо от степени.

  В целом, чем выше митотический индекс, тем хуже прогноз. В особенности для сложных опухолей степени II этот тест дает представление о вероятном поведении опухоли, что позволяет разработать соответствующий план лечения.

• Панель MCT. Прогностическая панель MCT (или панель тестов на пролиферацию) может получить дополнительную информацию из образца биопсии, может помочь разработать прогноз и план лечения, особенно для опухолей высокой степени / степени II / степени III. Эта панель оценивает специфические маркеры AgNOR, PCNA, Ki -67, c-Kit и тесты на статус мутации c-Kit, которые связаны с пролиферацией MCT.

Приблизительно у одной трети всех собак с МСТ имеется c-Kit мутация тучных клеток. Это аномалия гена c-Kit, который влияет на белок, обнаруженный на поверхности клетки, и участвует в пролиферации и других биологических процессах; мутация приводит к тому, что фермент рецептора тирозинкиназы в гене застревает в положении «включено», вызывая неконтролируемый рост. В частности, тест на мутацию c-Kit может указать, оправдана ли химиотерапия, а также дать рекомендации относительно того, какой протокол химиотерапии следует использовать.

Хотя наличие этой мутации обычно обнаруживается в опухолях более высокой степени злокачественности и указывает на более агрессивную форму, она также может быть более чувствительна к лечению классом препаратов, известных как ингибиторы KIT. Палладия и Кинавет — два химиотерапевтических препарата, которые специально нацелены на эту мутацию; они сокращают кровоснабжение опухоли и ингибируют тирозинкиназу (белок, играющий роль в росте и развитии).

Другие методы лечения

MCT очень восприимчивы к лучевой терапии, локальному лечению. Лучевая терапия особенно полезна для предотвращения повторного роста не полностью иссеченных опухолей. У большинства собак с МСТ низкой степени злокачественности опухоль остается свободной от двух до пяти лет после операции и лучевой терапии.

Даже собаки с MCT III степени могут получить пользу от этого двойного режима лечения; одно исследование зафиксировало, что 70 процентов остаются в живых через год после лечения; в другом исследовании сообщалось о среднем времени выживания 20 месяцев. Его также можно использовать для лечения опухолей, которые не подлежат хирургическому удалению из-за размера и/или расположения, либо для уменьшения размера до операции, либо в качестве паллиативной помощи за счет уменьшения размера опухоли и улучшения клинических признаков. Это не предотвращает метастазирование.

Облучение в качестве основного лечения считается паллиативным подходом; добавление химиотерапии и стероидов может улучшить этот подход и может быть предложено в случаях, когда нет других вариантов лечения.

Химиотерапия может быть рекомендована как часть протокола лечения в случаях, когда MCT имеет метастазы или оценивается как высокая степень или степень III, а также в случаях с положительным результатом мутации c-Kit, грязными краями, высокими баллами по любому из прогностическая панель или митотический индекс, или множественные опухоли. Химиотерапия также может использоваться для предотвращения рецидива опухоли, особенно когда лучевая терапия невозможна.

Сочетание химиотерапии с хирургией обычно улучшает прогноз у собак с опухолями высокой степени злокачественности; медиана выживаемости для собак с опухолями III степени, перенесших только хирургическое вмешательство, составляет шесть месяцев, в то время как для собак, перенесших операцию и химиотерапии имеют медиану времени выживания 12 месяцев. Протоколы комбинированной химиотерапии, часто в сочетании со стероидами, также обеспечивают повышенную эффективность. Обычно используемые препараты включают Ломустин (CCNU), Винбластин, Палладия и Кинавет. Винкристин, L-аспарагиназа и циклофосфамид также использовались с некоторой эффективностью.

Поддерживающее лечение

В дополнение к антигистаминным препаратам следует рассмотреть следующие поддерживающие препараты:преднизолон для уменьшения воспаления; циметидин, антацид, который помогает противодействовать повышенной выработке кислоты в желудке, вызванной МСТ; и внутриочаговый триамцинолон, кортикостероид, который можно вводить непосредственно в опухоль, чтобы уменьшить ее размер. Криотерапия иногда используется для замораживания и разрушения небольших МСТ; этот подход может быть вариантом для пожилых собак, которым противопоказаны анестезия и хирургическое вмешательство.

Прогноз

Прогностические соображения для MCT включают степень, клиническую стадию, локализацию, системные симптомы, состояние хирургических краев и митотический индекс. Полностью удаленные тучноклеточные опухоли низкой степени, степени I или степени II с низким митотическим индексом и без метастазов имеют отличный прогноз, при этом в большинстве случаев считается излеченным. Собаки с не полностью удаленными опухолями, но впоследствии пролеченными лучевой терапией, также имеют отличный прогноз:у 90–95% не возникает рецидива опухоли в течение трех лет.

Плохой прогноз связан с MCT, которые возникают в мышцах, вокруг рта, во внутренних органах, в кровотоке или в костном мозге; те, которые изъязвлены, большие, быстрорастущие или рецидивирующие, также относятся к этой категории. Собаки с мутацией c-Kit также связаны с плохим прогнозом, как и собаки с опухолями III степени, поскольку вероятны местные рецидивы и/или распространение (только около 10 процентов этих собак живут год после операции). Выживаемость собак с митотическим индексом более 5 составляет от двух до четырех месяцев. Какими бы устрашающими ни были некоторые из этих цифр, помните, что это всего лишь рекомендации; все собаки разные.

На горизонте

Ряд интересных методов лечения MCT находится в разработке:

• Новые методы лечения опухолей с мутациями c-Kit с использованием ингибиторов рецепторных тирозинкиназ являются активной частью исследований в области лечения рака как у людей, так и у собак.
• Компания QBiotics завершила клинические испытания тигиланола тиглате EBC-46, нового противоракового фармацевтического активатора протеинкиназы С, выделенного из семян дерева Blushwood (Fontainea picrosperma). Препарат, вводимый путем инъекции в опухоль, стимулирует иммунную систему, что приводит к разрушению массы, а также к кровоснабжению опухоли. Полное разрушение опухоли достигалось в 75% случаев после однократной инъекции; испытание показало, что лечение хорошо переносилось (незначительные побочные эффекты) с быстрым заживлением и минимальным рубцеванием. Заявка на утверждение находится в обработке.
• Недавнее исследование, проведенное Центром исследований мелких животных Animal Health Trust, посвящено изучению генетических изменений в тучных клетках, которые способствуют метастазированию. Исследователи надеются, что это поможет разработать высокоточный тест, который сможет предсказать, будут ли МСТ метастазировать; в случае успеха могут быть определены мишени для новых препаратов для предотвращения метастазирования. Будущие исследования попытаются определить причины этих генетических изменений, что приведет к разработке новых противометастазных препаратов, нацеленных на причину.
• Школа ветеринарной медицины Каммингса при Университете Тафтса проводит клинические испытания экспериментального препарата на собаках с солидными опухолями (такими как МСТ). Есть надежда, что препарат будет не только стимулировать иммунную систему к уничтожению раковых клеток, но и убивать раковые клетки напрямую.
• Онколитическая виротерапия — новый метод лечения рака. Исследования показали, что модифицированный вирус Сендай (семейства Paramyxoviridae) может распространяться в опухолях и убивать злокачественные клетки, щадя нормальные клетки.

  В недавнем пилотном исследовании шесть собак с МСТ получали лечение онколитическим вирусом Сендай. Он хорошо переносился с незначительными преходящими побочными эффектами. Все опухоли ответили частично или полностью, что указывает на многообещающий подход. Поскольку это лечение не пересекается с каким-либо известным механизмом современных традиционных методов лечения MCT, исследователи надеются, что оно окажется эффективным в сочетании с другими протоколами и требует дополнительных исследований.

• Companion Animal Health недавно инициировала партнерство с Nanospectra Biosciences, Inc. для проведения клинических испытаний лечения MCT с использованием комбинации лазерной и нанооболочечной терапии. Подход этого лечения состоит в том, чтобы разрушить опухоль, не повреждая соседние здоровые ткани. Первоначальные результаты обнадеживают, и результаты испытаний должны быть опубликованы в ближайшее время. Есть надежда, что это обеспечит улучшенный вариант лечения и продлит жизнь без вредных побочных эффектов.

Посмотрите на эти комочки

У моего бордер-колли Дункана было 29 липом. Каждый раз, когда у него появлялась новая шишка, я аспирировал ее и проверял, чтобы убедиться, что это просто липома, а не MCT. Я также отслеживал каждую из его шишек на диаграмме (см. ниже), поэтому я знал, была ли та или иная шишка новой и потенциально опасной или просто существующей липомой.

Раннее выявление MCT является ключевым и важным для получения оптимального лечения и увеличения показателей выживаемости. Если вы обнаружите на своей собаке нарост, который не проходит через месяц, обратитесь к ветеринару, чтобы он удалил его. Даже собаки с метастазами MCT высокой степени могут иметь хорошее качество жизни.